首页 ⊙ 新闻动态 ⊙ 行业资讯 ⊙ 精准基因组编辑改造T细胞用于实体瘤的个性化治疗
当前位置：​​
精准基因组编辑改造T细胞用于实体瘤的个性化治疗
来源: | 作者:华赛伯曼 | 发布时间: 2023-03-27 | 245 次浏览 | 分享到:

任何癌症疗法的最终目标都是靶向杀死癌细胞，同时不影响正常细胞。由于T细胞抗原受体（TCR）的特异性，癌症基因组中的单点突变可以被区分出来，这些突变改变了癌细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）呈递的肽的氨基酸序列。


突变新抗原是过继细胞转移（ACT）治疗的主要靶标，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、免疫检查点阻断刺激的抗肿瘤T细胞或癌症特异性疫苗。


2022年11月10日，Nature 上刊登了一篇研究论文，介绍了一种有效分离多种TCR的临床级新方法，为实体瘤的治疗提供了新的思路。



这种方法基于CRISPR-Cas9非病毒精准基因组编辑，同时敲除两个内源性TCR基因TRAC（编码TCRα）和TRBC（编码TCRβ），并将从患者循环T细胞中分离出的两条新抗原特异性TCR（neoTCR）链插入TRAC位点，再使用可溶性预测新抗原-HLA捕获试剂的个性化库分离neoTCR。



研究人员对总计187名接受登记的志愿者进行了样本提取，排除掉存在组织和外周血取样失败等原因的志愿者之后，剩余的88例患者进入到了neoTCR的鉴定与发现阶段。经过进一步地筛选（排除掉TCR分离失败以及TCR不符合产品选择标准的患者），共计46名患者满足neoTCR筛选标准。最后，研究人员对28名患者进行了血液单采，并对其中的16名难治性实体瘤患者（包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌）进行了neoTCR-T治疗。


16名难治性实体癌患者在细胞剂量递增、首次人体Ⅰ期临床试验（NCT03970382）中接受了多达三种不同的新TCR-转基因细胞产品，每一种都表达了患者特异的新TCR。回输后的肿瘤活检中检测到neoTCR-T细胞，其频率高于回输前的自身TCR。首个Ⅰ期临床数据表明，neoTCR-T细胞治疗安全性良好，可以在一定程度上控制难治性肿瘤的生长。


据了解，这是全球范围内首次通过CRISPR基因编辑技术在T细胞中插入基因，以达到个性化抗癌的目的。在这个研究中，研究人员通过使用高效的新生抗原筛选平台以及工程化细胞改造平台，让个性化TCR-T治疗从概念变为现实。虽然临床研究数据表明疗效有限，但仍证明了这种治疗策略是可行的。


参考文献：

 Foy SP,  Jacoby  K,  Bota  DA,  Hunter  T,  Pan  Z,  Stawiski  E,  Ma  Y,  Lu  W,  Peng  S,  Wang  CL,  Yuen  B,  Dalmas  O,  Heeringa  K,  Sennino  B,  Conroy  A,  Bethune  MT,  Mende  I,  White  W,  Kukreja  M,  Gunturu  S,  Humphrey  E,  Hussaini  A,  An  D,  Litterman  AJ,  Quach  BB,  Ng  AHC,  Lu  Y,  Smith  C,  Campbell  KM,  Anaya  D,  Skrdlant  L,  Huang  EY,  Mendoza  V,  Mathur  J,  Dengler  L,  Purandare  B,  Moot  R,  Yi  MC,  Funke  R,  Sibley  A,  Stallings-  Schmitt  T,  Oh  DY,  Chmielowski  B,  Abedi  M,  Yuan  Y,  Sosman  JA,  Lee  SM,  Schoenfeld  AJ,Baltimore  D,  Heath  JR,  Franzusoff  A,  Ribas  A,  Rao  AV,  Mandl  SJ.  Non-viral  precision  T cell  receptor  replacement  for  personalized  cell  therapy.  Nature.  2022  Nov  10:1–10.