题记
医学新技术的发展令许多以往束手无策的疾病得到治愈，但癌症依然是个难题。近年来，随着CAR-T的出现，血液肿瘤似乎有了被攻克的希望，细胞疗法也因此逐渐为大众所熟知。本文要介绍的是一种针对实体肿瘤的细胞疗法——基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性细胞疗法（ACT），TIL来自患者本身，是一种高度个性化的免疫疗法。
丹麦哥本哈根大学医院国家癌症免疫治疗中心的研究者们近期发表了一篇研究综述，介绍了基于TIL的ACT（TIL-ACT）的原理，并讨论了其治疗效果以及广泛应用的最大局限性，包括治疗抵抗（先天性和后天性）、治疗相关毒性以及肿瘤微环境（TME）中代谢障碍等内容[1]。
TIL-ACT最初的治疗方案是由美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg教授和NCI外科分会的同事共同研究的，他们在向临床中引入免疫检查点抑制剂（CPI）之前已进行了十多年的测试[2-4]。TIL代表了自然浸润实体瘤的异质性淋巴细胞群，在TIL-ACT中，从肿瘤活检中分离出自然产生的TIL，后在实验室中进行筛选，并体外扩增出足够多的数量，最终回输给患者以对抗癌细胞。
TIL-ACT需要拥有高度专业化良好生产规范（GMP）等级的生产设施，并且在TIL和随后的大剂量白细胞介素-2（IL-2）注入之前进行淋巴消耗性化疗，因此使得该ACT的广泛应用受限。
从肿瘤活检到TIL给药
TIL-ACT通常包括三个不同的阶段：通过手术将肿瘤组织从患者身上切除，从切除的肿瘤组织中筛选TIL并进行体外培养和扩增至足够数量，最后回输给患者。
随着该细胞疗法的引入，黑色素瘤的治疗方向发生了改变，多项临床试验探索了其在黑色素瘤[5]和其他肿瘤类型中的潜力（表1）。
表1：实体癌中TIL-ACT的部分招募试验
在一项对66名黑色素瘤患者开展的研究中，TIL-ACT的客观缓解率（ORR）为36%[6]。总体来说较有临床意义，获得长期和持久完全缓解的患者比例相对较高。另外， TIL-ACT在CPI耐药黑色素瘤中诱导反应的能力，也证明了这种疗法的临床潜力[7]。
TIL-ACT的先天性抵抗机制
尽管切除的肿瘤组织中TIL的数量足以用于TIL-ACT治疗，但不能保证回输的TIL会找到进入肿瘤的路径，因为许多实体瘤会通过限制T细胞迁移来促进免疫逃避。临床试验表明，只有一小部分输注的体外扩增T细胞最终到达肿瘤[8,9]。目前，有几项临床试验试图解决这些问题，主要是以基因工程TIL作为解决方案。
治疗相关毒性
通过高剂量（HD）的IL-2进行刺激，一直是TIL-ACT的固有部分，最近的一项研究将HD和低剂量（LD）IL-2进行了比较，结果证实，HD治疗的黑色素瘤患者，TIL-ACT的疗效更高[10]。尽管大多数患者中观察到了相关的毒性反应，但在停用IL-2后的2-3天内，毒性反应均得到缓解。
TIL-ACT中的T细胞代谢
目前的TIL生产通常使用高剂量IL-2来维持和促进TIL的快速扩张。然而，IL-2会促进依赖糖酵解代谢的终末分化TIL的产生。TEM中存在一些因素可能会限制TIL参与厌氧糖酵解的能力。因此，TIL在过继转移时可能面临严重的代谢压力，无法满足维持其抗肿瘤效应器功能所需的代谢需求[11]。最终，这可能会降低过继转移后TIL的持续性和抗肿瘤效果。未来，进一步优化TIL效应器功能和寿命所需的代谢途径，可以为优化TIL扩展方案和改善未来临床结果提供必要的信息。
结论
目前，传统治疗方式并不能显著延长诸多实体肿瘤患者的生存期，因此，临床上仍然需要更有效的方式来解决这一难题。TIL便是一种非常有潜力的原材料，许多正在进行的研究也在优化工艺，提升TIL疗效。新的技术手段可以帮助克服目前的局限性，并完全有可能引领TIL-ACT成为各种实体肿瘤的主流治疗手段。
参考文献：
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