调节性T细胞（Regulatory T cells，Tregs）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，它由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式，抑制体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而维持机体免疫耐受，动态调节机体的免疫力。然而，Tregs在免疫应答中，限制自身免疫过激造成组织损伤的同时，却也给肿瘤的“逃逸”创造了条件。

2022年5月，美国知名癌症研究中心——H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute的研究人员在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表了一篇文章，其研究内容揭示了肿瘤中浸润的Tregs是如何“帮助”肿瘤实现免疫逃逸的^[1]。

肿瘤患者体内的免疫监测机制主要依赖于CD8+T细胞识别抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）递送的肿瘤新抗原，进而杀伤肿瘤细胞。

研究人员发现：肿瘤中浸润的Tregs会表达大量CTLA-4分子，CTLA-4可以与CD8+T细胞竞争性结合APC上的CD86共刺激分子，进而导致CD8+T细胞上PD-1、TIGIT和CTLA-4等抑制性分子高表达，IFN-γ和TNF-α表达水平下降，CD8+T细胞对肿瘤杀伤功能受限（组图1）。

组图1：

A. 不同时期肿瘤中Tregs细胞上CTLA-4表达水平情况；

B. 不同处理对OT-I和OT-II T 细胞回输裸鼠后CD8+T细胞上TIGHT、BTLA、PD-1表达的影响；

C. OT-II Tregs对不同小鼠中OT-I CD8+T细胞上TIGHT、BTLA、PD-1表达的影响；

D. 耗竭Tregs处理对肿瘤中IFN-γ和TNF-α表达水平的影响。

白细胞介素2（IL-2）主要是由活化T淋巴细胞产生的白介素家族成员，其生物学功能以刺激T细胞增殖、发育和分化为主。高剂量时，IL-2可促进效应和记忆T细胞的分化和增殖；而低剂量时，IL-2可促进Tregs细胞的分化与增殖。Treg对IL-2的敏感性高于效应T细胞^[2]。

研究人员发现：在晚期肿瘤微环境中，IL-2的含量非常低，Tregs上会大量表达IL-2高亲和力受体CD25，CD25可以与CD8⁺T细胞竞争性结合肿瘤微环境中的IL-2，导致CD8⁺T细胞的活化与增殖受到抑制，克隆多样性降低，肿瘤杀伤能力受限（组图2）。

组图2：

A.不同时期肿瘤中IL-2的含量；

B. 不同时期肿瘤中CD8⁺T细胞克隆多样性差异；

C. 不同时期肿瘤对CD8⁺T细胞活力的影响；

D.不同处理对肿瘤中CD8⁺T细胞克隆多样性的影响。

本研究中多种小鼠肿瘤模型的实验结果证实：肿瘤中的Tregs可以通过CTLA-4的表达和竞争性结合IL-2的双重路径，抑制CD8⁺T细胞对肿瘤的杀伤作用，使得肿瘤获得免疫逃逸（组图3），这对于细胞免疫治疗药物的开发和临床应用具有重要的启示意义。

组图3：Treg通过介导肿瘤浸润性CD8⁺T细胞阻碍抗肿瘤免疫模式图。

细胞免疫治疗是肿瘤治疗当中一个重要的分类，不仅可以纠正细胞免疫功能低下的状态，促进宿主抗肿瘤的免疫功能，同时还可以直接发挥杀伤肿瘤细胞的作用。近年来，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes，TIL）对于药物研发来说，同样具有重要意义。

由于肿瘤微环境中Tregs等抑制因素的存在，TIL药物在治疗肿瘤效果方面会大打折扣。随着Tregs在肿瘤免疫逃逸信号通路中作用机制的阐明，在不久的将来，相信新一代超级TIL一定可以克服肿瘤微环境的不利因素，更好地造福肿瘤患者。

参考文献：

[1]Noyes D, Bag A, Oseni S, et al. Tumor-associated Tregs obstruct antitumor immunity by promoting T cell dysfunction and restricting clonal diversity in tumor-infiltrating CD8⁺ T cells.Journal for Immuno Therapy of Cancer 2022;10:e004605. doi: 10.1136/jitc-2022-004605

[2]Yuan Y, Kolios AGA, Liu Y, Zhang B, Li H, Tsokos GC, Zhang X.Therapeutic potential of interleukin-2 in autoimmune diseases[J].Trends Mol Med. 2022 May 24:S1471-4914(22)00106-X. doi: 10.1016/j.molmed.2022.04.010. Epub ahead of print. PMID: 35624009.