宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。尽管随着宫颈癌的早期筛查与HPV疫苗的普及，宫颈癌罹患率已大幅下降，但根据2022年2月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示，2020年中国女性宫颈癌症新发病例为11万，仍然位居中国女性癌症新发病例前十。
宫颈癌作为一种由病毒感染引发的癌症，具有复杂的肿瘤微环境与信号通路。早期宫颈癌患者可通过传统手段进行干预治疗，但对晚期宫颈癌患者的疗效往往欠佳。近年来，以贝伐单抗为基础的抗血管生成疗法已被批准与化疗联合用于转移性宫颈癌的临床治疗，但五年生存率并没有显著提升，因此，仍然需要更有效的方法来治疗该病。
1986 年，Rosenberg提出肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 是一种特殊的免疫细胞，具有出色的抑制肿瘤生长的能力[1,2]。TIL 表达天然T细胞受体 (TCR)，该受体可以识别患者肿瘤以 MHC 限制方式表达的抗原。与可能完全依赖有限数量的抗原来靶向肿瘤细胞的 TCR-T 和 CAR-T 细胞相比，从癌症微环境中自然产生的 TIL 可能具有不同的表型特征[3]。
最近，Human Vaccines & Immunotherapeutics上刊登了南京大学医学院鼓楼医院综合肿瘤中心团队发表的一篇综述，其中检索了TIL疗法在晚期宫颈癌中的治疗案例及潜在的治疗策略。
01
TIL治疗宫颈癌案例
Rosenberg 等人曾发表接受过继性 TIL 治疗的宫颈癌患者的结果[4]，共纳入的9例难治性转移性宫颈癌患者，2例实现完全缓解（PR），1例部分缓解（CR）。这是TIL细胞治疗宫颈癌的首次阳性结果报道，为接受长期化疗但疗效有限的晚期宫颈癌患者提供了另一种选择。而Rosenberg实验室建立的TIL治疗模型客观反应率接近33.3%，表明TIL治疗宫颈癌有进一步改进的潜力。
后来，这一团队在 2017 年又发表了一项 II 期单臂临床研究结果：共有 18 名 HPV 阳性宫颈癌患者接受了 TIL 过继治疗方案，其中PR 3例，CR 2例，客观有效率为27.8%（NCT01585428）。2018年3月，一项来自美国癌症研究所的报告称，两名接受TIL治疗的宫颈癌患者实现PR，生存期超过5年[5]。同年，另一项 TIL 治疗 HPV 相关肿瘤的试验结果显示，其客观缓解率（ORR）为 28% (NCT01585428)[6]。29 名患者中有 2 名在 TIL 输注后实现CR。截至目前，ClinicalTrials.gov上已有5项相关注册试验。
表1： ClinicalTrials.gov 检索的 TIL 治疗宫颈癌的临床试验。
02
促进 TIL 治疗宫颈癌疗效的潜在策略
针对HPV抗原的TIL治疗是一种个性化治疗，过继转移的T细胞可能发挥抗肿瘤作用，并作为机制驱动的生物标志物预测治疗反应，进而指导患者进行方案选择。有证据表明，注入的 TIL 的 HPV 反应性程度与临床反应相关，表明 HPV 抗原的靶向与肿瘤消退之间存在因果关系[6]。
TIL 是一组具有很大异质性的细胞，不同患者之间TIL的基因组差异很大[7]。细胞变异和TCR变异都会导致同一患者不同肿瘤病灶间TIL的异质性。在大多数情况下，很难确定具有不同表型的TIL的新抗原特异性。能够保留 TIL 的异质性和进化能力的培养模型将是TIL培养的基础。类似 CD4+ T 辅助细胞有助于过继性 TIL 疗法的抗肿瘤活性[8-10]。越来越多的共识是，当 TIL 被与其他免疫调节疗法同时或依次组合时，其疗效将会发挥到最大[11-13]。
图1：体内 T 细胞介导的抗癌反应示意图
诸多研究试图提出可能的策略来提高 TIL 治疗的抗肿瘤效果：一是在TILs培养过程中尽量保持 TIL 的异质性。二是在 TIL 培养过程中有效促进抗原呈递并进行选择性扩增。
TILs中含有对宫颈癌细胞或 HPV+ 细胞有反应的 T 细胞。这些细胞通过克隆可以筛选出用于癌症治疗的TIL[4]。由于这一部分TIL来源于肿瘤环境，因此它们对新抗原敏感并可以快速反应。对于宫颈癌和其他病毒诱导的癌症，病毒抗原被认为是新抗原[14]。无论病毒抗原是肿瘤特异性抗原还是新抗原，这一部分TIL都能靶向识别，这也是TIL 治疗有效性和安全性的基础[15]。
早在2019 ASCO会议上，Iovance就公布了基于TIL的疗法LN-145治疗宫颈癌的临床结果：27例经治的复发或转移宫颈癌的ORR为44%，疾病控制率（DCR）为85%。中位随访时间7.4个月时，10例患者维持了缓解。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁，平均接受了2.4种先前的治疗方案。2019年6月，LN-145获FDA批准为突破性疗法，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也只是时间问题。
结合Rosenberg等前人的研究， TIL治疗宫颈癌的确是可行和有效的。但基于宫颈癌的特殊性，联合免疫检查点阻断剂、肿瘤疫苗接种等，TIL才能在治疗晚期宫颈癌方面显示出更强大的实力。
参考文献：
[1]Rosenberg SA, Packard BS, Aebersold PM, Solomon D, Topalian SL, Toy ST, Simon P, Lotze MT, Yang JC, Seipp CA, et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. a preliminary report. N Engl J Med. 1988;319(25):1676–80. doi:10.1056/nejm198812223192527.
[2]Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science. 1986;233(4770):1318–21. doi:10.1126/ science.3489291.
[3]Simoni Y, Becht E, Fehlings M, Loh CY, Koo SL, Teng KWW, Yeong JPS, Nahar R, Zhang T, Kared H, et al. Bystander CD8(+) T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates. Nature. 2018;557(7706):575–79. doi:10.1038/s41586- 018-0130-2.
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[6]Stevanović S, Helman SR, Wunderlich JR, Langhan MM, Doran SL, Kwong MLM, Somerville RPT, Klebanoff CA, Kammula US, Sherry RM, et al. A phase II study of tumor-infiltrating lymphocyte therapy for human papillomavirus-associated epithelial cancers. Clin Cancer Res. 2019;25(5):1486–93.doi:10.1158/1078-0432.ccr18-2722. PMID:Pmc6397671.
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