2022年2月23日，发表在Nature上的一篇论文中，赛诺菲R&D的科学家们证实——纯化的CD4⁺T可结合HER2 / CD3×CD28三特异性抗体（简称三抗）来抑制HER2阳性肿瘤细胞周期进展，从而起到抗肿瘤作用，这一机制是首次被公开报道。

图1：HER2/CD3×CD28三抗分子示意图

该款三抗为赛诺菲全球第三款进入临床的产品，如图1所示，短臂1为Anti-HER2链，短臂2为Anti-CD3和Anti-CD28链，组成了三抗IgG4类似大分子。每个抗体表位与其对应抗原的结合不受其他两条链的影响。

图2：HER2三抗对人源化小鼠模型中肿瘤生长的影响

经过一系列免疫缺陷鼠（NSG）的体内试验（图2），科学家们发现，该三抗能够刺激T细胞的功能，以10 μg/ml的剂量便能促进肿瘤消退，且无论是在HER2高表达还是低表达的肿瘤中，该抗体都能够实现有效的肿瘤抑制作用。

那HER2/CD3×CD28三抗到底作用于哪个亚群T细胞从而发挥了抗肿瘤的作用？科学家们纯化了健康供者外周血中的CD3、CD4以及CD8细胞并转移到移植了乳腺癌细胞的NSG小鼠中，发现纯化的CD3和CD4会促进肿瘤消退，但是CD8细胞效果很小。

图3：CD4+T细胞结合HER2三抗抑制了HER2+乳腺癌和胃癌细胞的细胞周期进展和/或增殖

为了进一步探讨可能的机制，作者们对CD4细胞对HER2阳性乳腺癌和胃癌细胞系进行细胞周期分布的分析，发现CD4细胞会导致肿瘤细胞在G0/G1期均表现出明显的积累，而且肿瘤细胞在G1/S期生长停止（图3）。该结果表明，CD4细胞是促进肿瘤生长阻滞的关键，并非CD8细胞。

通过以上研究，我们了解到CD4细胞在肿瘤免疫中是通过介导的肿瘤细胞周期阻滞及促炎反应从而发挥了极其重要的抗肿瘤作用。此外，过继免疫细胞治疗结合三特异性抗体可发挥高效抗肿瘤作用，这是极具潜力的肿瘤联合治疗方案。这就为肿瘤免疫治疗尤其是细胞治疗提供了崭新思路，意义重大。