Rosenberg在来到NCI的早些年就已经将人体免疫作为癌症研究的重要探索方向!然而在1970年代,人类还无法实现免疫细胞的体外培养,在这样的背景下,包括Rosenberg在内的癌症免疫“探索者们”甚至尝试过使用动物的免疫细胞给人体进行输注这样如今看起来比异体输血更为幼稚的“癌症免疫治疗”方式。他们将人类的肿瘤移植到猪的体内,从猪的淋巴结获取免疫细胞给人体进行输注,结果当然是失败的。直到1976年,Rosenberg在NCI的同事、另一位为人类免疫学发展做出卓著贡献的科学家Robert Gallo,在Science上发表了一篇题为《Selective in vitro Growth of T Lymphocytes from Normal Human Bone Marrows》的文章,描述了发现的一种T细胞生长因子,能够在体外有效支持T细胞生长。
Robert Gallo教授,艾滋病病毒发现者之一,1982年拉斯克奖获得者,前NCI研究员,
美国马里兰大学人类病毒研究所主任、联合创建者
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这个因子就是如今大家熟悉的“白细胞介素-2(IL-2)”,此项发现使得人类免疫细胞的体外培养成为了可能,Rosenberg也随即开始了相关的研究。在逐步解决了小鼠IL-2获取的问题之后,Rosenberg团队成功的在体外利用IL-2培养出了T淋巴细胞,并将这类细胞命名为淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells, LAK)。之后的几年中,动物试验也验证了IL-2联合LAK对肿瘤的杀伤疗效。然而,人体IL-2的用量是小鼠的数百倍,IL-2的来源再次成为人类肿瘤免疫治疗探索道路上的绊脚石。直到1982年,美国杜邦公司(Dupont)从人类白血病Jurkat细胞中纯化出了天然的人IL-2,才使得通过激活人体免疫细胞来杀灭肿瘤的设想得以继续实施。截止1984年,Rosenberg团队已经在26个癌症转移患者中进行了免疫治疗的探索,包括上期”感想”中提到的1例回输康复者血液的患者、本文开头提到的6例输注猪淋巴细胞的患者以及16例IL-2联合LAK治疗的患者,但令人失望的是,这26人病情无一好转。可IL-2却由此引起越来越多的关注,除了杜邦之外,罗氏、安进、基因泰克等制药企业都已加入到IL-2的开发当中。
1983年,Rosenberg团队发现小鼠体内IL-2的半衰期只有短暂的5-7分钟,而临床治疗可能需要大剂量的IL-2进行支持。1982年,日本免疫学家谷口维绍(Tadatsugu Taniguchi)从Jurkat细胞中克隆了IL-2基因,人类进入了重组IL-2生产的阶段,让IL-2临床的大剂量使用成为了可能。
Robert Gallo教授,东京大学先进科学技术研发中心研究员
图片来源:https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/en/index.html
众多IL-2开发的医药巨头中的一家名为Cetus的企业与Rosenberg取得了联系,并最终为其提供了充足的重组IL-2。前期安全性被验证后,1984年,FDA正式批准了重组IL-2应用于临床研究。经过持续的探索,Rosenberg团队确定了每8h一次的高剂量IL-2应用方案,不久后便出现了首个获益于该疗法的患者!1984年11月,一位33岁的黑色素瘤多处皮下转移的患者Linda Taylor在NCI接受了LAK联合高剂量IL-2的治疗。由于严重的毛细血管渗漏和肺部感染,尽管Linda经历了住院治疗,但出院时肿瘤并没有缩小。可在几个月后的随访中人们发现,Linda的肿瘤开始急剧缩小直至完全消退,36年后仍处于“无病”状态,这也是人类历史上的第一个免疫治疗的成功案例!
1985年,Rosenberg(左)与肿瘤完全消退的Linda(右)
当年的《财富》(Fortune magazine)杂志对此进行了封面报道,之后,大量患者加入到了Rosenberg的临床研究中,直至第35名接受LAK联合大剂量IL-2治疗的患者、一名24岁的黑色素瘤患者死于大剂量IL-2引起的不良反应时,才引导Rosenberg团队对IL-2应用剂量上限和不良反应应对的研究。
1985年《财富》杂志(Fortune magazine)
经过后续的临床研究和案例积累后,结果与Rosenberg之前的设想一致,高剂量的IL-2确实能够维持更好的疗效,且应用大剂量IL-2的致死率也被控制在0.5%以下。Rosenberg团队还发现,IL-2单独使用的疗效和分别联合LAK、化疗并无差别,所以可以将疗效归因于IL-2进入人体激活自身免疫细胞从而杀灭肿瘤的效应。高剂量IL-2的应用方式沿用至今。
最早的IL-2治疗肿瘤完全消退案例:
黑色素瘤(上)、肾癌(下)
在明确的疗效下,FDA先后在1992年和1998年批准了IL-2上市用于治疗转移性肾癌和黑色素瘤,IL-2也成为全球首个获批的癌症免疫治疗药物,标志着人类首次踏入免疫治疗的纪元!Rosenberg教授在IL-2的整个临床探索和推动中厥功至伟!
全球首个获批的癌症免疫治疗药物重组IL-2——PROLEUKIN®(Aldesleukin)
IL-2从发现至上市历经曲折,这是Rosenberg教授送给我们的首个“阶段性贡献”。过程中,他曾用路易斯·巴斯德的一句名言激励自己——“Chance favors the preferred mind, only if the mind is at work.”(后半句是Rosenberg自己加上去的),送给大家,与大家共勉。
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