2022年3月15日，美国生物医药企业IOVANCE官网宣布其基因编辑的TIL细胞治疗临床试验IOV-4001临床试验申请（IND）获FDA批准。这是一款利用TALEN®技术敲除TIL细胞PD-1基因的治疗产品，该临床研究应用于III期和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这也是首款获得IND许可的基因改造TIL治疗产品。
TIL在实体肿瘤治疗中具有其他疗法难以比拟的优势，因其来源于患者自身肿瘤组织，能够多靶向识别自体肿瘤细胞，肿瘤浸润能力强，组织特异性好，已经成为攻克实体肿瘤的希望。2011年，IOVANCE获得美国国家癌症研究所（NCI）Rosenberg教授团队授权，开发细胞治疗药物，相关产品目前已经在黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌的临床研究中取得良好疗效，首款产品已经提交上市申请，有望2022年获批上市。
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因其在实体肿瘤攻克方面的特有优势，研究者们也正尝试通过包括基因改造在内的方式开发新型TIL治疗产品。下面，小编就与大家一起盘点一下IOVANCE之外的从事“新型”TIL治疗产品开发的生物医药企业。
1. CoStAR-TIL
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（美国）
共刺激抗原受体（Costimulatory Antigen Receptor, CoStAR）是免疫应答过程中的第二信号，T细胞对肿瘤杀伤的同时，需要TCR识别肿瘤细胞的抗原-MHC复合物和共刺激信号激活。TIL由丰富的肿瘤特异性TCR克隆组成，能够多靶向识别肿瘤细胞，Instil Bio利用慢病毒转染，使TIL自身表达相应共刺激信号，解决免疫微环境中共刺激信号不足的问题，对应的CoStAR-TIL能够更加高效地杀灭肿瘤。
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2. DC-TIL
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（英国）
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（美国）
树突状细胞（Dendritic Cell, DC）是一种重要的抗原提呈细胞，也是较早被用于治疗癌症的免疫细胞之一。其能够向T细胞提呈肿瘤抗原，增强对肿瘤的精准杀伤。全球已有多款DC细胞治疗性疫苗获批上市。
Achilles与Turnstone通过基因测序分析获得肿瘤特异性抗原信息，合成抗原肽刺激DC，与TIL联合提升免疫活性和疗效。目前，Achilles治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的产品已进入I期临床阶段。
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Achilles Therapeutics
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Turnstone Biologics
3. mbIL15-TIL
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（美国）
TIL治疗过程中，为维持T细胞在体内的增殖和活力，需要在临床上配合大剂量的IL-2输注以保障TIL疗效，这会带来较高的不良反应风险，是当前TIL药物发展中的主要痛点之一。
IL-15同属于IL-2家族，具有与IL-2类似的T细胞刺激和免疫稳定功能，且不具备刺激Treg细胞促进免疫抑制的潜能。Obsidian的cytoTIL15在培养过程中使用病毒载体向T细胞内转导可控的膜结合IL-15基因，使TIL同时具有表达IL-15的能力，从而在治疗过程中免除了IL-2的使用，降低毒性的同时也能保障疗效。该产品计划于2022年向FDA提交IND申请。
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4. CISH-KO-TIL
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（美国/英国）
细胞因子诱导的含SH2蛋白（Cytokine-inducible SH2-containing protein, CISH）是继CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3之后的又一个免疫检查点。已有研究表明，CISH基因的表达与TIL的免疫活性相关。Intima利用CRISPR-cas9技术敲除（KO）TIL中CISH基因，该方法已于明尼苏达大学Masonic Cancer Center进入临床探索研究阶段。
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5. iPS-TIL
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（美国）
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（日本）
TIL来源于患者肿瘤组织，在具有多靶向识别、肿瘤特异性高等优势的同时，其耗竭比例也相对较高，这成为制约TIL肿瘤杀灭能力的重要因素之一。TIL制剂生产过程中的细胞培养会导致部分肿瘤特异性TCR丢失，这也使得TIL原有的肿瘤识别能力减弱。Lyell和Thyas通过山中因子（Yamanaka factor, OSKM）的短暂表达，能够在不改变T细胞特性的同时，恢复T细胞干性，维持TCR克隆组成，有效提升TIL的持续作用时间、增殖和肿瘤的多靶向识别能力。
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Lyell Immunopharma
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Thyas Co
6. Cell Squeeze-TIL
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（美国）
SQZ的Cell Squeeze技术利用微流控芯片物理挤压细胞，细胞薄膜短暂打开，使多肽、核酸等生物功能物质进入细胞，赋予细胞新的功能。该技术已经应用于恶性肿瘤、自身免疫疾病和感染性疾病的免疫细胞和红细胞治疗药物的开发中，多款产品已经进入I/II期临床阶段。
Cell Squeeze技术与TIL的联合，通过mRNA和TIL的共同挤压，能够不利用其他载体使TIL具有合成IL-2和IL-12的能力，避免TIL治疗过程中IL-2的使用，提升TIL疗效和安全性。
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7. TCR-TIL
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（美国）
TCR-T是人类最早开展临床研究的基因改造的细胞，也是现在肿瘤治疗领域最火热的方向之一。对于TCR技术而言，TIL也是理想的细胞来源，TCR-TIL是下一代TIL的重要方向。
TIL以其独有的特性和在临床研究中取得的显著疗效，已经成为攻克实体肿瘤的希望，生命科学技术的发展也在不断为TIL提供新的“武装”。目前，传统TIL治疗产品呼之欲出，我国TIL治疗也即将进入临床试验阶段，包括华赛伯曼医学在内的TIL细胞药物开发企业不断开拓创新，在快速推动传统TIL细胞药物临床试验的同时，蓄力“下一代”TIL治疗产品开发。
在细胞治疗的时代，让我们共同拥抱科技，拥抱未来，迎接新的希望和曙光。
（PS：细胞医药发展迅猛，难免疏漏与滞后，欢迎各位同仁交流补充。）
