机体正常的免疫系统时刻处于动态平衡的状态。面对突变，免疫系统不仅可以抑制肿瘤细胞的生长（正免疫调节），有时也能促进其生长（负免疫调节），这是由不同种类的免疫细胞调节的。

调节性T（Treg）细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群（常规：CD3+、CD4+、CD25+、FoxP3+，CD127-），通过表达CTLA-4以及分泌IL-10和TGF-β来抑制过度的免疫反应，而这种免疫抑制性恰好促成了肿瘤细胞的免疫逃逸。另外，Treg在肿瘤微环境中（TME）中也会高度表达程序性死亡受体1（PD-1）。与CTLA-4类似，PD-1也是免疫检查点分子，都可以负向调控T细胞的激活。

近年来，基于二者所开发的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为对抗癌症的强有力工具，具有特异性强、副作用小等优点。

近日，来自韩国廷世大学的Insuk Lee和Sang-Jun Ha及其团队在Nature Immunology上发表了一项研究，揭示了PD-1的消融或抑制可以削弱TME中Treg细胞谱系的稳定性和代谢适应度，从而增强抗肿瘤免疫疗效。

TME中Treg细胞的积累和Treg细胞/ CD8+ T细胞的比值与癌症患者的不良预后相关。与其他治疗癌症的方法相比，免疫疗法更有效，反应率更高，并且可以干扰抑制性免疫细胞，如 Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞。鉴于抑制全身的Treg细胞可引发严重的自身免疫性疾病，因此，免疫治疗应仅针对肿瘤浸润的Treg细胞。

PD-1在Treg细胞中的表达是维持 Treg细胞稳定性和功能所必需的。本研究通过使用特异性的PD-1条件缺失的Treg细胞（PD-1cKO）小鼠模型和单细胞分析来确定PD-1是如何调节肿瘤浸润的Treg细胞的谱系和功能。

实验发现，PD-1cKO小鼠肿瘤浸润的Treg细胞数量减少，表现出Treg稳定性受损和抑制能力降低，对肿瘤进展具有抗性（图1）。在相同的TME中，PD-1KO（全身性基因敲除）小鼠的Treg细胞比PD-1WT（野生型）小鼠的Treg细胞更不稳定，功能更差（图2）。

图1：PD-1cKO小鼠由于肿瘤浸润的Treg细胞池减少而致肿瘤生长延迟

图2：在相同的TME中，与PD-1WT小鼠Treg细胞相比，PD-1KO小鼠Treg细胞表现出不稳定的表型

Foxp3是控制Treg细胞发育和功能的关键转录因子之一，它通过糖酵解和增强氧化磷酸化来调节Treg细胞的抑制功能。单细胞分析显示，PD-1的表达对肿瘤浸润的Treg细胞Foxp3表达的稳定性有重要影响（图3），即通过影响肿瘤浸润的Treg细胞的增殖、抑制和脂质代谢相关通路，来促进其克隆扩增和抑制能力。

图3：单细胞分析显示，PD-1通过脂质代谢的转录编程调控肿瘤浸润的Treg细胞的稳定性

参考文献:

Kim, M.J., Kim, K., Park, H.J.et al. Deletion of PD-1 destabilizes the lineage identity and metabolic fitness of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Immunol 24, 148–161 (2023).