自1988年以来，经过人们不断地探索和尝试，肿瘤的TIL细胞治疗已经进入快速发展阶段。TIL治疗实体肿瘤的临床试验正在全球各地广泛开展。这些研究为TIL细胞药物的临床应用打下了坚实的基础。下面就和大家一起了解一下TIL进入产业化快速发展以来，几个进入Ⅲ期临床试验阶段的TIL肿瘤治疗项目进展情况。
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2014年，荷兰肿瘤研究所（NKI）与丹麦赫列夫医院共同启动了一项TIL治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验。这项临床试验计划招募168名患者，预计2023年研究结束，以随机对照的形式分析TIL和伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）对黑色素瘤的疗效。
该项目的Ⅰ/Ⅱ期临床试验由NKI于2011年启动。2020年8月NKI发表了10例患者治疗后的长期随访数据，客观缓解率（ORR）达到50%，包括两名患者长久的肿瘤完全消退（CR）。截至文章发表，两名CR患者的“无病状态”已经分别持续超过了9年和6年。
10名患者基于CT扫描的治疗响应情况
J Immunother Cancer.2020; 8(2): e000848
该临床试验采用的是当前TIL治疗中主流的“Young TIL”培养工艺+输注前大剂量环磷酰胺和氟达拉滨联合清淋+细胞输注后大剂量IL-2输注的总体方案，与全球众多生物医药企业开发的TIL产品的临床治疗方案相似。前期良好的临床疗效，让我们对Ⅲ期临床的结果充满了期待。
扩展阅读：TIL细胞治疗快速发展的里程碑“Young TIL”
NKI Ⅲ期临床的合作机构是丹麦哥本哈根大学赫列夫医院癌症免疫治疗中心（CCIT）。CCIT的负责人是癌症免疫治疗的著名学者Inge Marie Svane。Svane教授是全球开展TIL临床试验最多、涉及癌种最丰富、联合技术路线最广的学者之一。Svane教授过往开展过多项与免疫检查点抑制剂相关（包括PD-1、CTLA-4）的TIL治疗黑色素瘤的临床试验，她的参与是该Ⅲ期临床试验顺利开展和良好预期的重要支持和保障。
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Inge Marie Svane女士
（未来将带来更多关于Svane女士的研究和故事）
近期根据NKI官网消息，该项临床试验已达到主要研究终点，次要终点正在分析中。NKI的负责人John Haanen教授和Svane在最近的一份声明中提到，该项临床试验证明了TIL在黑色素瘤患者治疗中的疗效，在抗PD-1治疗无效的患者中疗效也优于伊匹单抗。相关临床数据将在近期的肿瘤学术会议中进行报告。
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NKI与CCIT团队合影
前排两位分别为Inge Marie Svane和John Haanen
图片及信息来源：NKI官网
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Iovance是全球TIL临床进展最快的生物技术企业，关心细胞治疗的朋友们都不会陌生。2011年Iovance从美国国家癌症研究所（NCI）的Rosenberg教授处获得专利授权，最早开发TIL细胞治疗药物。目前Iovance临床管线已经包括黑色素瘤、宫颈癌、头颈部鳞癌、非小细胞肺癌等癌种。其首款治疗产品Lifileucel治疗黑色素瘤和宫颈癌均处于“Pivotal”临床试验阶段。
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Iovance“非改造”TIL单药治疗临床管线
Lifileucel当前的状态不同于一般的Ⅲ期临床研究，因其在临床试验中表现出的显著疗效，2018年在Ⅱ期临床阶段就获得了FDA授予的“再生医学先进疗法（RMAT）”认定，开始药物上市准备。前期公布的队列2中66例黑色素瘤患者临床数据显示，平均接受3.3种治疗疾病进展的患者TIL治疗后客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率（DCR）达80%。2022年Iovance公布队列4中87例患者临床数据，ORR达29%。两个队列合并153例接受TIL治疗的黑色素瘤患者总ORR达31%。
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队列2黑色素瘤患者治疗后肿瘤评估
J Clin Oncol.2021; 39(24): 2656-2666.
Lifileucel宫颈癌管线与黑色素瘤类似，以出色的Ⅱ期临床试验数据于2019年获得FDA“突破性疗法（BTD）”和“快速通道（Fast Track）”认定进入“Pivotal”临床试验阶段。2019年ASCO年会上公布的数据显示，27名平均接受2.4种治疗疾病进展的宫颈癌患者TIL治疗后客观缓解率（ORR）达44.4%，疾病控制率（DCR）达85.2%。
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27名宫颈癌患者治疗后肿瘤评估
ASCO ANNUAL MEETING | MAY 31– JUNE 4, 2019 | CHICAGO, IL, USA
注：
“Pivotal Study（关键性临床试验）”指用于支持药品上市安全性和有效性评价的药物临床试验，通常为Ⅲ期或Ⅲa期临床试验。
“再生医学先进疗法（RMAT）”全称“Regenerative Medicine Advanced Therapies”，指由FDA根据21世纪治愈法案（21st Century Cures Act），对治疗严重或危及生命的疾病的候选药物的指定。RMAT 包括了“快速通道”和“BTD认定”的所有优先条件，允许基于替代终点加速批准药物上市。
Iovance的多项临床试验都在继续开展当中。按照计划，Iovance将在2022年8月向FDA提交生物制剂上市许可申请（BLA），全球首款TIL细胞治疗产品有望年内获批上市，实体肿瘤治疗将掀开新的篇章。
目前全球TIL临床试验项目仅Ⅲ期阶段涉及的黑色素瘤患者就已有数百人。美国NCI和以色列特拉维夫大学Sheba医学中心等全球TIL肿瘤治疗先驱机构涉及众多癌种的临床试验处于Ⅱ期阶段，全球累计接受TIL治疗的实体肿瘤患者早已远超千人。经典案例历历在目，众多患者因参与TIL临床试验而获得“新生”。
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上左：胆管癌康复者Melinda Bachini；
上中：黑色素瘤康复者Julia Morse；
上右：非小细胞肺癌康复者Deborah Barke；
下左：乳腺癌康复者Judy Perkins；
下右：宫颈癌康复者Sue Scott。
近年来全球众多生物医药企业参与TIL细胞药物开发，已有十余款治疗产品进入药物注册临床试验阶段，首款药物有望2022年获批。基因改造、多疗法联合、新技术引入等都已成为“下一代”TIL的发展方向，实体肿瘤患者的治疗即将迎来新的希望。
