2023年5月2日，丹麦哥本哈根大学赫列夫医院国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）发表了一篇题为 TIL Therapy: Facts and Hopes 的综述，其中详述了TIL疗法的相关知识，讨论了更大规模实施TIL治疗存在的挑战，并提出了能够促进TIL疗法广泛实施的策略和开发下一代TILs的方法。该文章收录于由美国癌症研究学会出版发行的 Clinical Cancer Research 杂志中。

80年代末，Rosenberg团队就已证实了过继细胞治疗（ACT）对转移性黑色素瘤的有效性，但大多数临床反应只是短暂的，应答率为49-72%。在过去的30多年里，数百名黑色素瘤患者接受了基于TIL的ACT，长期随访证实存在持久的完全缓解（CR）案例，一些II期和III期试验更显示出其对PD-1耐药病人的有效性。因此，TIL疗法也正在逐步扩展到其他类型实体肿瘤的临床研究中，预计将很快成为晚期实体瘤治疗的一种有效方式。

表2：部分非黑色素瘤实体瘤的TIL研究

TIL的生产在GMP下进行。取材的组织优选淋巴结转移病灶或皮下肿瘤，经过破碎和消化后于含IL-2的培养基中培养，4-6周培养后进行静脉给药，之后每8小时输注高剂量IL-2（图1）。

图1：TIL的制备和管理流程

TIL治疗的副作用主要在于清淋的化疗以及IL-2的辅助应用，为3-4级治疗相关不良事件（TRAE），包括可逆性全血细胞减少，短暂的电解质紊乱、低血压、液体潴留、发烧和呼吸困难，但均为暂时性的（表3）。

表3：高剂量IL-2急性副作用的处理及停止标准

CAR-T上市的经验告诉我们，实际的监管会使TIL这种先进疗法的成功实施复杂化并被拖延。

2022年，FDA发表了CAR-T的指南草案[ Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products ]，包含了对其化学、药理学、毒理学和临床研究设计等的具体建议。该指南将有望促进CAR-T治疗的进一步实施，并作为TIL疗法实施的模板。

TIL的制备需要经认证的洁净室、经验证的可靠程序和合格的技术人员。此外，目前的治疗方案比较复杂，医院医生需要具备使用高剂量IL-2的经验。因此，目前TIL临床研究的开展仅限于部分发达国家的部分中心，这就需要开发一种能够广泛应用TIL治疗的策略。

集中式生产还是分点式生产？

集中式生产确保了统一、精简、一致的过程以及更严格的质量控制，可以确保所有患者都按照与当前商业CAR-T治疗模型相同的标准进行治疗。然而，集中制造需要复杂的物流，即高度把控手术（肿瘤切除）、制备（TIL筛选和扩增）和治疗（患者入院和TIL管理）这三个过程。产品的低温保存增加了制备的难度，但技术上也可以达到。

分点式生产的一个明显优势是从实验室到最终应用的直接途径不需要低温保存和长途运输。此外，这也可以实现实际生产中更大的灵活性，有机会满足患者特定的需求。但临床研究中心很少能拥有自建实验室所需的经济和后勤资源。

一个折衷的方案是半大规模的集中式生产，适用于专业的中型肿瘤中心。这一策略兼顾地区经济资源和患者居住地两个因素。在中型中心进行TIL治疗的患者数量往往是不确定的，这就需要中心的团队和设施也能够随时进行相应的灵活调整。另外，生产的设施可以采用集中式制造，这是具有成本效益的，最有可能促进TIL的生产。

表4：TIL的集中与分点生产、集中与半大规模生产特点总结

经济因素

在实施TIL治疗时，必须考虑到经济方面的问题。建立GMP设施的一次性费用是巨大的；另外，训练有素的人员，包括足够数量的技术人员、质量保证（QA）和经过认证的合格人员（QP），也都是必备条件。举个例子，CCIT-DK开展的TIL疗法估计直接费用（包括生产和住院）大约为110,000 美元，但与TRAEs相关的诊断和治疗费用尚难以估计，而4周期的伊匹木单抗费用为160,000美元。TIL疗法的广泛应用也可能面临与CAR-T类似的挑战，因此，降低CAR-T治疗成本的举措，特别是将治疗转移到门诊环境中的策略，可以有助于降低最终成本。

成本是外在挑战，而医保报销则属于内在障碍。在欧洲，CAR-T费用的报销一直是一项挑战。尽管在医疗保险计划中反复修订了涵盖CAR-T治疗的报销策略，但目前的模式仍会给医疗服务提供者带来重大损失，使医院面临经济赤字。对于商业保险公司所覆盖的非医疗保险人群并没有标准的报销策略。在准备实施TIL疗法时，这也是一个非常大的挑战。从健康经济的角度来看，仍需要研究评估TIL治疗与标准护理以及促进生产、管理和报销的策略，以使TIL治疗更具吸引力。

包括临床试验中符合入组标准的患者，以及抗PD-1免疫疗法、新辅助治疗后进展的患者。

TIL疗法已被证明对检查点抑制剂耐药的转移性黑色素瘤患者有效，在非黑色素瘤癌症类型中的应用也初见成效。在不久的将来，多方支持TIL疗法在实体肿瘤中的广泛应用以及优化和改进TIL制备和治疗的策略是非常必要的。

TIL疗法在黑色素瘤中的广泛应用是具有挑战性的，需要大量的后勤、监管和经济支持。为了确保这种可能挽救生命的疗法尽早实施，笔者建议针对不同的国家和地区医疗保健系统“量体裁衣”，比如在中型中心进行大规模管理，而在其他已具备GMP的地区采用分点式生产和集中管理。监管可以通过基于医院豁免计划的快速通道、特别授权来实现，或者从长远来看，由EMA或FDA等机构进行集中监管。卫生经济学方面的问题，应在地方保险或国家医疗保健报销政策的背景下加以解决。

进一步改进TIL疗法的平台正在开发中。虽然降低毒性、简化治疗过程和提高经典TIL联合治疗是非常有价值的，但目前的大多数努力都是为了提高TIL产品的质量。尽管对于如何识别最有效的TIL亚群还没有明确的共识，但大多数方法依赖于先鉴定出肿瘤抗原/新抗原的特异性TIL，再进行选择性扩增。提高效力的替代方法是使用基因修饰来“武装”TILs，比如细胞因子、受体的编码或者检查点的敲除。显然，这些策略的使用将进一步增加制备和监管过程的复杂性，但总的来说，改进的下一代TIL疗法将有可能确保疗效扩展到其他癌症类型，使更多的肿瘤患者受益。

参考文献：

Monberg TJ, Borch TH, Svane IM, Donia M. TIL Therapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2023 Apr 14:CCR-22-2428.