该研究为进一步理解CD8+ T细胞浸润机制提供了新的见解

在所有诊断出的乳腺癌中,约有15-20%的患者ER、PR、HER-2受体同时为阴性,即三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC患者缺乏可靶向治疗的标记物,手术以后只能通过化疗进行治疗,而化疗以后没有很好的药物进行控制,预后往往较差。


CD8+ T细胞是一种免疫细胞,能够通过多种机制杀死癌细胞。通常来说,CD8+ T细胞在实体瘤中的浸润程度越强,预后效果越好。


然而,在某些情况下,肿瘤细胞可以通过多种机制逃避CD8+ T细胞的攻击,从而导致免疫治疗失败。因此,了解CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润机制对于开发更有效的免疫治疗策略具有重要意义。同时,探索肿瘤微环境对CD8+ T细胞浸润的影响,也可为理解肿瘤免疫逃逸机制提供新的思路。


近日,莱斯大学和麦吉尔大学的研究人员就CD8+ T细胞在TNBC的肿瘤细胞簇中的浸润机制展开了研究,认为在肿瘤细胞簇内可能存在一种化学抑制剂,能够阻止CD8+ T细胞浸润到肿瘤细胞簇中。


在此之前,已有“物理屏障假说”和“生化屏障假说”两种机制被提出,这两种假说可以定性地解释CD8+ T细胞向肿瘤细胞簇的有限浸润。研究者在此基础上,通过偏微分方程模拟了T细胞密度的动力学,构建了两种数学模型来解释CD8+ T细胞的空间分布模式。


图1 展示的是研究的几个区域:以边缘边界为中心的一个500µm宽的区域被定义为肿瘤的“边缘区域”,另一个500µm宽的区域(边缘边界内250-750µm)被定义为靠近肿瘤边缘边界的肿瘤核心区域。


图1:肿瘤边缘和肿瘤核心的选定区域示意图


图2 是将不同区域中CD8+ T细胞的分布情况进行对比,绿色剪头的B和C分别为边缘受限肿瘤和浸润肿瘤的CD8+像素密度(蓝线)Rm值。大多数肿瘤中,CD8T细胞在肿瘤细胞集群内的密度分布显示出一个特性:密度首先从边界到肿瘤细胞集群的中心下降,然后再次上升接近中心。


图2:CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润情况


图3 展示的是在肿瘤周围不同区域内CD8+ T细胞浸润程度的差异,用于说明肿瘤微环境对CD8+ T细胞浸润的影响。该模型假设在肿瘤细胞团内存在一种CD8+ T细胞排斥剂,阻止T细胞进入肿瘤细胞团。图3B显示了边缘受限肿瘤中CD8+ T细胞浸润较少的情况,而图3C则显示了浸润性肿瘤中CD8+ T细胞浸润较多的情况,这就可以解释TNBC肿瘤中CD8+ T细胞有限浸润和完全浸润的原因。


图3:基于物理屏障假说的各种模型情景预测的CD8+ T细胞谱的时间演化


图4 的模型假设CD8+ T细胞会沿着趋化剂(即吸引剂)的梯度移动,且所有癌细胞都分泌T细胞引诱剂并向肿瘤细胞团聚集,而在靠近肿瘤细胞簇边界的癌细胞会分泌排斥剂,这种排斥剂将CD8+ T细胞排除在高浓度排斥剂分泌区域。同时具有T细胞排斥剂和趋化剂的情况可以有力地解释TNBC肿瘤中所有观察到的CD8+ T细胞浸润模式。


图4:基于化学屏障假说的各种模型场景预测的CD8+ T细胞谱


最后,通过对这两个数学模型结果的比较,该研究为“排斥剂假说”提供了证据,而否定了“物理屏障假说”。


这项研究的结果对肿瘤治疗具有重要意义:


首先,该研究提供了新的见解,即肿瘤细胞团内可能存在一种CD8+ T细胞排斥剂,阻止T细胞进入肿瘤细胞团,这为开发新的免疫治疗策略提供了新的思路和方向。


其次,想要在不同位置内调节CD8+ T细胞的浸润可能需要不同的方法和策略,因此,针对不同位置内CD8+ T细胞浸润机制的治疗方法也需要有所区别。


最后,该研究也为进一步理解CD8+ T细胞浸润机制提供了新的见解,并为开发更有效的免疫治疗策略提供了基础和支持。