近日，全球TIL细胞药物开发领先企业，美国Iovance公司公布了其上市前产品Lifileucel（LN-144）的关键临床（pivotal）试验数据。Lifileucel在接受免疫检查点抑制剂疗法疾病进展的患者中表现出显著疗效，相关结果发表在肿瘤免疫治疗权威期刊JITC。
Lifileucel是Iovance公司最重要的管线之一，是全球首款提交生物制剂上市申请（BLA）的TIL产品。这是一种一次性自体TIL细胞疗法，使用从患者自体肿瘤组织中回收的TIL，经过22天的扩增至数十亿至数百亿量级。单次输注Lifileucel后，TIL将迁移到全身的肿瘤部位，识别并靶向大量特异性的肿瘤相关新抗原，并有效介导肿瘤细胞的溶解。
该研究分为4个队列。本次公布了队列4和2021年发表于JCO的队列2的合并分析数据。两个队列入组的189名患者均患有不可切除或转移性黑色素瘤（IIIC或IV期），最终有156人成功接受了Lifileucel 的治疗（153人纳入完整分析）。所有患者均接受过抗PD-1/PD-L1治疗，81.7%的患者也接受过抗CTLA-4治疗，53.6%的患者接受过抗PD-1/CTLA-4联合治疗，25.5%的患者接受过BRAF/MEK抑制剂的治疗。超过一半的患者（54.2%）被认为是先前抗PD-1/PD-L1治疗的原发性难治性患者。
对抗肿瘤靶向药主要有效性指标的评估，包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、疾病无进展生存期（PFS）等。
• 截至2021年9月15日，两个队列的ORR为31.4%。
• 在27.6个月的中位研究随访中，平均DOR为NR，41.7%的患者的反应维持≥18个月，在数据截止统计时，39.6%的反应仍在进行（图1A）。
•中位OS为13.9个月（图1B），12个月OS率为54.0%。
•在一项对输注Lifileucel后1.5个月的反应生存率的分析中，中位PFS为4.1个月（图1C），12个月的PFS率为28.3%。
图1：根据实体肿瘤反应评估标准V.1.1，通过IRC评估确认应答者（PR或更好）的DOR（A），OS（B）和PFS（C），已合并队列2和队列4的数据
按SITC的标准，有109名患者（71.2%）被认为对先前的抗PD-1/PD-L1治疗耐药，其ORR为33.0%，中位DOR为NR。
在既往接受抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的患者中，ORR为26.8%，中位DOR为NR。
在接受任何先前抗CTLA-4治疗的患者中，Lifileucel的ORR为32.8%，在接受抗CTLA-4治疗作为Lifileucel应用之前的最后治疗方式的患者中，ORR为31.8%。
关于安全性方面，入组的156例患者均出现≥1级的TEAE，≥30%的患者出现3/4级TEAE，包括血小板减少症（76.9%）、贫血（50.0%）和发热性中性粒细胞减少症（41.7%）。在4例5级TEAE中，研究者评估其中3例与Lifileucel无关，而是由NMA-LD和/或IL-2引起的。
总之，大多数TEAE是能够预期且可控制的，而且在输注Lifileucel后的前2周，不良事件（AE）的发生率迅速下降（图2）。
图2：时间与AE发生率的关系
在这项研究中，疗效可评估的153名黑色素瘤晚期患者在使用Lifileucel治疗后ORR为31.4%，近一半的应答维持在18个月以上。
此外，本研究中切除的肿瘤制备为Lifileucel的成功率为94.7%，反映出不同解剖部位肿瘤成功制备Lifileucell的能力。同时，22天的GMP生产制备过程较短（与之前的5-7周制备时间相比），将会使更多的患者受益。
总之，大多数已接受过一线治疗的晚期黑色素瘤患者，一次性使用Lifileucel治疗后均表现出了积极的临床结果。同时，在这类患者中，疗效反应是持久的，不良事件的发生也是短暂且可控的。
因此，对于使用ICI治疗后效果不理想的晚期黑色素瘤患者来说，Lifileucel在未来将极有可能成为一种新的治疗方法在临床应用。
IOVANCE公司的Lifileucel为晚期黑色素瘤患者带来了希望，也进一步展示了TIL在治疗实体瘤方面的独特优势。在全球范围内，除了黑色素瘤，TIL对其他实体瘤的临床试验也有陆续展开，在宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、乳腺癌等癌种治疗的临床试验中也已表现出良好的疗效。
华赛伯曼致力于TIL药物开发，开发具有创新性和领先性的细胞治疗产品，以更少的样本需求、更高的培养成功率和更短的培养时间惠及更多的患者，以更低的IL-2用量降低药物不良反应，以更高的干性细胞比例和更强的细胞功能提升预期疗效，给实体肿瘤患者带去更大的希望。
