T细胞克隆却与NSCLC的缓解显著相关

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为全球癌症死亡的最常见原因。而非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌诊断的85%,约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期,其5年生存率极低[1]。尽管免疫检查点抑制剂(CPIs)已在NSCLC的治疗中取得了较好的效果,但也仅限于少数患者[2]。因此,临床上仍需探索新的治疗方法。


近日,伦敦大学癌症研究所、弗朗西斯·克里克研究所、伦敦国王学院等多个研究机构的研究人员合作,在Nature Cancer上发表了一篇关于特殊性T细胞亚群的研究[3],他们发现,在人类非肿瘤组织和肺癌组织中有一个常驻的Vδ1 γδ T细胞群。肿瘤中Vδ1细胞亚群具有驻留记忆和效应记忆功能,且与患者术后持续缓解有关。


除了αβT细胞外,他们以前的研究还曾发现,肿瘤中同样存在γδ T细胞,且在研究的22种免疫细胞类型中,肿瘤内γδ T细胞的特征是与缓解最显著相关的[4]



Vδ1T细胞存在于肺上皮细胞中

并在NSCLC中富集


首先,为了确定Vδ1T细胞在NSCLC中的组织分布,研究人员选取了25例NSCLC患者手术切除的肿瘤样本、癌旁的正常肺组织样本以及外周血样本,分别进行流式和TCR测序分析。结果发现,与外周血样本相比,在肿瘤样本和正常组织中发现的大多数γδT细胞表达的是Vδ1,外周血中表达更多的是Vδ2。


图1b:总Vδ T细胞及其亚型Vδ1 T细胞和Vδ2 T细胞在外周血、肿瘤和肺组织中占总T细胞的百分比


在很多组织中,CD103被用作组织驻留记忆状态的标志物。流式数据显示,肿瘤中CD8T细胞、Vδ1 T细胞和Vδ2 T细胞多为CD103TRM表型。值得注意的是,正常肺组织中也有许多CD8T细胞、部分Vδ1 T和CD4T细胞表现为CD103+TRM表型。


图2b:血液(Bld)、NT组织(Tis)和肿瘤(Tum)中分离的T细胞亚群中CD103表达的流式细胞术数据

图2c:NT组织和肿瘤的DNA中CD103+TRMCD4+、CD8+、Vδ1和Vδ2 T细胞的绝对计数



瘤内Vδ1 T细胞表现出组织驻留和

干性特征


以往的研究已经证实,肿瘤内的CD8+TR与很多癌症患者的生存期相关,那瘤内Vδ1 T细胞是否也有相似功能?进一步的研究发现,NSCLC组织中TEM(CD45RA-CD27+)的表达高于正常肺组织,并且肿瘤内Vδ1 T细胞表达TH1细胞特异性转录因子(TBX21)、颗粒酶(GZMs)、穿孔素(PRF1)和IFN-γ,在功能上与CD8+T细胞和NK细胞相似。


图3c:T细胞主转录因子和淋巴细胞的特征效应分子的表达

图3d:瘤内的Vδ1 T细胞的基因表达特征和主成分分析(PCA)按细胞类型着色(CD4+、CD8+、NK、Treg、 Vδ2 和 Vδ1 细胞)


研究还发现,瘤内Vδ1 TRM细胞可以上调组织驻留和归巢相关基因(CD69、CXCR6、ITGAE、ITGA1)和下调组织输出相关基因(CCR7、SELL)等。同时,由于瘤内Vδ1 TRM细胞表达干性记忆样调控因子(EOMES、TCF7、TOX、IL7R),表明Vδ1 T细胞具有组织驻留功能和干性相关特征,这可能与肺癌术后长期缓解有关。


图4a:肿瘤Vδ1 T细胞具有核心TRM特征

图4h:从肿瘤中分离的Vδ1、CD4+和CD8+T细胞中定义“干细胞样”CD8+T细胞的基因表达



Vδ1T细胞的存在预示着切除的NSCLC

在持续缓解


科学家们已经发现,在切除的NSCLC中,Vδ1TEM细胞的存在与患者无复发生存期(RFS)的延长显著相关。他们在癌症基因组图谱(TCGA)中评估这些细胞与NSCLC存活的关联时,发现高T细胞受体δ变量1(TRDV1)表达与良好的总生存期(OS)显著相关。


图5a:肿瘤内TRDV1表达(Vδ1 T)与总生存期(OS)

图5b:肿瘤内TRDC表达(VδT)与OS


总的来说,此研究中发现的更大比例的肿瘤和正常肺组织之间共享的Vδ1 T细胞克隆确与NSCLC的缓解显著相关,这也从侧面支持了存在于稳态正常肺组织中的驻留Vδ1 T细胞对患者起到的潜在的免疫监测作用。另外,Vδ1 T细胞显示出组织驻留的CD103表型,这可能会提高其肿瘤归巢和保留能力,并且正常肺组织中Vδ1 T细胞在术后仍然会发挥“免疫哨兵”的作用,这就为NSCLC的免疫治疗提供了新的思路。


参考文献:

[1]Zappa C, Mousa SA. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res. 2016;5(3):288-300. doi:10.21037/tlcr.2016.06.07.

[2]Allen EMV, et al. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma.Science.2015;350:207–211. doi:10.1126/science.aad0095.

[3]Wu Y, Biswas D, Usaite I, et al. A local human Vδ1 T cell population is associated with survival in nonsmall-cell lung cancer [published online ahead of print, 2022 May 30]. Nat Cancer.2022;10.1038/s43018-022-00376-z. doi:10.1038/s43018-022-00376-z.

[4]Gentles AJ, et al. The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers.Nat. Med.2015;21:938–945. doi:10.1038/nm.3909.